为了追求真实，剧组几乎按照当年乔治的奋斗路线重新折腾了一遍，美国、墨西哥、哥伦比亚都留下他们的足迹。造型亦如此，典型的嬉皮士喇叭裤和毒贩常穿的墨西哥花衬衫，装嫩的蘑菇头和飘逸的金色长发统统堆到了德普身上。而且，他再次明目张胆地“滥用职权”，见缝插针地调侃或致敬包括 《大白鲨》 和 《好家伙》 在内的多部影片。最后一句台词“再也不会有漂亮的白种女人在我们家门前排队了”也是他的即兴发挥，灵感来自于爱默生、雷克和帕尔玛乐队（Emerson，Lake and Palmer）的名曲《幸运的男人》。
《美国毒枭》 2001年4月6日在美国上映后票房并不理想，德普得演技当仁不让成为炮灰，《旧金山纪事报》的著名影评人爱德华-古斯曼撰文写道：“德普对于角色的创造力是毋庸置疑的，可他这次既不豪放又不内敛，和西班牙美女的激情戏如此索然无味。说的好听是讨巧，说的不好听就是平庸，我想观众们也是过目就忘。”对此，德普已经习以为常，愈加平和的心态让他不再那么耿耿于怀，有时候连他自己也觉得那些言论十分中肯。“我还是很享受工作的。要知道，保持特立独行是很难的，我不能确定自己是否能够做到，不过必须承认这种感觉太棒了。说句实话，那些家伙一直愿意雇我，真让人震惊。能够不停地演戏，对我来说太重要了。”至此，这个立业成家、有宝贝女儿做精神支柱的男人，终于完全和想要得到认可却总是不得要领的过去说拜拜了，演戏这点事儿对他来说已成为一种享受。
在和家人度过一段平静简单的家庭生活后，德普照常回到工作中来。《来自地狱》 又是一部根据真实事件拍就的电影，惊悚、悬疑、谋杀、血腥、鸦片、幻觉……所有看似德普钟情的元素齐集一堂，接演顺理成章。不过实际上，导演休斯兄弟起初是想丹尼尔-戴-刘易斯来担纲主角，遭拒之后又“面试”了诸如朱迪-劳和布拉德-彼特之类的阳光帅哥。一时糊涂的休斯兄弟最终醒悟，德普才是此类影片的不二人选，《来自地狱》 剧组在遍布十九世纪古典建筑的布拉格胜利开机。影片的主人公开膛手杰克（Jack The Ripper）是1888年名噪一时的连环杀手，曾在伦敦东区白教堂（White chapel）一带以残忍手法连续杀害至少五名妓女，并取走她们的子宫，手法之变态令人发指。作案期间，他曾多次寄信给报纸挑衅警方，却始终没能落入法网，经媒体炒作后更成为明星一样的人物，此举后来成为历代连环杀手效仿的对象。可是，《来自地狱》 压根儿就没打算让开膛手杰克唱主角，五个妓女团结抗敌才是休斯兄弟想要弘扬的主旋律。人们臆想出来的德普版变态杀手终成泡影，取而代之的是他和海瑟-格拉汉姆无疾而终的战斗感情。不过幸好还有蒂姆-波顿，德普的销魂一刀终于在六年后的 《理发师托德》 中得以实现。
思绪再次回到2001年的 《来自地狱》，德普饰演正义的化身弗莱德-艾伯林警官也算足够另类，整日与鸦片为伍，沉溺幻觉，萎靡颓废。谈到这个角色，德普的看法是：“他的人生曾经遭到重创，所以只能利用鸦片减轻痛苦，追忆往昔。”绕了一圈下来，这是这种有着无尽苦衷“不足为外人道也”的角色，才能让德普感到演戏的快乐。不幸的是，《来自地狱》 本身为“开膛手杰克电影史”上的鸡肋，导演和编剧都高估了自己的智商，面对一个没有结局的世纪悬案，却偏要将一大堆凌乱的线索——包括共济会等艰深的宗教常识——当成诱饵丢出去，最后却无力用漂亮的结局收场。于是，德普游离的眼神和梦呓般的对白被“大肆渲染”，成为影片唯一令人难忘的元素。《芝加哥太阳报》这样评价道：“德普太狡猾了，他故意在最严肃的时刻表现得十分滑稽，令我们对他的印象比对电影更加深刻。”
从明星到演员，德普早已完成从感性到理性的跨越。然后，他一直静观其变，等待超越自己的时机，可是谁也没有料到的是，接下来那场风暴的杀伤力竟是如此之大。
《来自地狱》 带给观众的失望没有被德普本身的魅力所冲淡，所以接拍鬼才导演罗伯特-罗德里格兹的 《墨西哥往事》，被认为是他演艺生涯中一个绝妙的喘息机会。在这部被罗德里格兹玩转暴力美学的“杀手三部曲”终结篇中，除去已经跻身好莱坞一线阵营的安东尼奥-班德拉斯和萨尔玛-海耶克外，威廉-达福、米基-洛克等配角的份量也让久经沙场的德普不由得紧张严肃起来。然而，不按常理出牌的德普，还是不管不顾导演和主演的“身份地位”，一如既往在现场即兴发挥、改写台词，直到他认为够酷才收手。罗德里格兹对此也是乐得纵容：“桑兹这个角色非常难处理，一不小心就会惹人嫌恶。可是无论我怎么抹黑、糟践这个角色，让他变态到家，德普还是让他充满致命的诱惑。所以，这个角色后来变成剧本里最令我满意的一部分。”
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