他采取的措施主要包括：
在内政方面，他首先整顿吏治，加强中央集权制。张居正创建了“考成法”，严格考察各级官吏贯彻朝廷诏旨的情况，要求定期向内阁报告地方政事，提高内阁实权，罢免因循守旧、反对变革的顽固派官吏，选用并提拔支持变法的新生力量，为推行新法作了组织准备；并且整顿了邮传和铨政。他的为政方针是：“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”和“强公室，杜私门”。
在军事上，为了防御女真入寇边关，张居正派戚继光守蓟门，李成梁镇辽东，又在东起山海关、西至居庸关的长城上加修了“敌台”3000余座。他还与鞑靼俺答汗之间进行茶马互市贸易，采取和平政策。从此，北方的边防更加巩固。在二三十年中，明朝和鞑靼没有发生过大的战争，使北方暂免于战争破坏，农业生产有所发展。万历七年（1579年），张居正又以俺答汗为中介，代表明朝与西藏黄教首领达赖三世建立了通好和封贡关系。在广东地方，派兵剿灭了惠州府、潮州府、琼州府的叛乱，岭表悉定。这对安定各地人民的生活和保障生产正常进行，发挥了积极作用。
在水利方面，万历六年（1578年），张居正推荐、起用先前总理河道都御史潘季驯治理黄河、淮河，并兼治运河，很快取得了预期的效果。万历七年二月，河工告成，河、淮分流。黄河得到治理，漕船可直达北京。
在经济上，整顿赋役制度，扭转财政危机，这是张居正改革的重点。他认为，赋税的不均和欠额是土地隐没不实的结果，所以要解决财政困难的问题，前提就是勘核各类土地，遂于万历八年十一月下令清查全国土地。在清查土地的基础上，张居正推行了一条鞭法，改善了国家的财政状况。
张居正的全面改革，旨在解决明朝两百余年发展中所积留下来的各种问题，以巩固明朝政权。改革不免触动了相当数量的官僚、缙绅和既得利益者的利益，因此很自然地遭到了保守派的强烈对抗。再者，历史积弊太深、太顽，已是积重难返。万历十年（1582年），张居正积劳成疾，旋即病死，反对派立即群起攻讦。张居正成了改革的牺牲品，家产被抄没，家属或死于非命。此后，改革的某些成果虽然保留了下来，但大部分已经废止。
神宗死后，儿子明光宗即位。登基之后第一道诏书就是选美女，选了八个美女，二十九天驾崩，连年号都没来得及改，创下了太平时节短命天子的吉尼斯纪录。
光宗驾崩之后，儿子熹宗即位，这是个杰出的木匠。别的皇帝上朝，他下车间。据说，皇上坐的椅子、睡的床全是自己做的。他的手艺高到什么程度？他曾经做了一扇屏风，让太监拿到前门外卖了，一万两银子，不许还价。当然不能说是皇上做的了。一个小时，太监就把一万两银票拿回来了。说明他这东西做工精湛，值这个价。
据说中华门原来后边有一座关帝庙，当然现在都给拆了。那关帝庙里的关帝，就是明熹宗亲手做的。所以，他在位的时候不理朝政，整天做木匠活，太监魏忠贤趁机专权。
明朝中后期以来，王振、刘瑾、魏忠贤这些大宦官相继专权，这是朝政最腐败的体现。东汉、唐、明三朝，宦官专权最烈。魏忠贤这阉狗专拣皇上做活儿的时候跟他奏事，皇上很不耐烦，你没看我正忙着呢，朝政关我什么事，床头柜还没做好呢，你看着办吧。
这样，魏忠贤独揽大权。这阉狗一个字不认得，居然能跟孔子并列，全国各地到处给他建生祠。皇上一下圣旨，就是朕与厂臣如何如何。皇上是万岁，魏忠贤称九千岁，跟“太平天国”的“东王”杨秀清一样。朝政腐败到这个程度，就爆发了农民起义。
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